一兼二顧。 降糖保心的血糖藥

撰文／內科部代謝內分泌科 溫振宇醫師

根據最新的臺灣糖尿病年鑑以及國民健康署的調查顯示，我國的糖尿病罹病人口正快速地成長，目前每年新診斷糖尿病的人數有近16萬人，糖尿病的罹病總人數多達218萬人，18歲以上國民的糖尿病盛行率高達11.1%，代表我國每9位成年人，就有一位罹患糖尿病。種種數據都顯示，糖尿病已經成為影響國人健康的重要疾病。

我們也從過去的研究中發現，心血管疾病(包含心臟衰竭和動脈粥樣硬化性疾病)一直是造成糖尿病友失能或死亡的重大原因。近年來國內外各大糖尿病學會，都再三強調對於具有心血管疾病高風險、或已經罹患心血管疾病的糖尿病友，醫師在開立血糖處方時，除了應考慮血糖控制外，也要盡可能優先使用具有心血管保護效果的藥物。

美國食品藥物管理局（FDA）自2008年起，便規範所有的糖尿病藥物在上市前，都必須針對可能與藥物相關的心血管事件，進行臨床試驗以評估風險。此一規範的立意，原本只是為了確保藥物對人體心血管系統的安全性；但部分藥物的試驗結果，卻遠比我們預期的更好，許多新型的血糖藥物，不但不會造成糖尿病友的心血管危害，還能顯著降低病友們發生心血管事件的風險，這就是所謂的心血管保護效果。

在具有心血管保護效果的血糖藥中，最令人注目的藥物有兩大類，分別為：第二型鈉-葡萄糖共同轉運通道抑制劑（Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor；以下簡稱SGLT2抑制劑）以及第一型類升糖素胜肽受體致效劑（Glucagon-like peptide-1 receptor agonist；以下簡稱GLP-1RA）。

SGLT2抑制劑

藥理機轉
由於遠古時代人類獲取營養及熱量不易，我們的身體便演化出一套機轉來保存糖分，即人類的腎臟會把血液中過濾出的葡萄糖回收再利用。藉由腎臟裡的特殊通道蛋白：第二型鈉-葡萄糖共同轉運通道（Sodium-glucose co-transporter 2；簡稱SGLT2），人體可以把90%被過濾掉的葡萄糖吸收回血液裡面。這樣的機轉，對於古時候營養匱乏的人類或許重要，但對現代的糖尿病友來說，這反而是把過多的糖分留在身體裡，導致高血糖不易控制。因此SGLT2抑制劑便是針對此機轉發揮作用，藉由抑制SGLT2對葡萄糖的回收，讓糖分可以順利地從腎臟排出、隨著尿液排掉。因此SGLT2抑制劑又被稱為「排糖藥」。常見的SGLT2抑制劑有：Empagliflozin（例如：恩排糖TM）、Canagliflozin（例如：可拿糖TM）、Dapagliflozin（例如：福適佳TM）以及Ertugliflozin（例如：穩適妥TM）。

藥物特性及其對心血管的保護效果
SGLT2抑制劑每天大約可以從人體排出80公克的葡萄糖，相當於減少320大卡的熱量，因此SGLT2抑制劑具有中等程度的減重效果；而伴隨著糖分排除，SGLT2抑制劑也會增加水分和鈉離子的排出，進而改善血壓，促進心臟和血管的健康。根據各個SGLT2抑制劑的臨床試驗結果，不同藥物所呈現的心血管保護效果也不盡相同：Empagliflozin（恩排糖）能顯著降低糖尿病友發生重大不良心血管事件註、因心血管疾病死亡以及因心臟衰竭住院的風險，並能顯著降低總死亡率；Canagliflozin（可拿糖）能顯著降低糖尿病友發生重大不良心血管事件以及因心臟衰竭住院的風險；Dapagliflozin（福適佳）能顯著降低糖尿病友因心血管疾病死亡或因心臟衰竭住院的風險；Ertugliflozin（穩適妥）能顯著降低糖尿病友因心臟衰竭住院的風險。

用藥注意事項
• 生殖泌尿道感染：SGLT2抑制劑因為是從尿液排出葡萄糖，所以會讓尿糖濃度上升，進而增加生殖泌尿道細菌滋長的機會，導致較高的感染風險。因此，服藥期間一定要記得多喝水、不憋尿、如廁後加強生殖泌尿道的清潔，才能避免生殖泌尿道的感染。
• 低血壓：由於SGLT2抑制劑也會促進人體的水分排出，導致體液容積減少，進而降低血壓。因此對於年紀較長、本身血壓就不高、或目前正在使用利尿劑的病友，服藥期間需監測自身血壓的波動，並且注意體液是否有過度缺乏的情形。
• 糖尿病酮酸中毒：當服用SGLT2抑制劑的糖尿病友處於手術、重病或脫水等重大生理壓力狀態下，會有較高的風險誘發糖尿病酮酸中毒。因此，在病友接受手術前的3-4天、正在嚴重疾病的時期、或預期有長時間的禁食時，都應該要停止服用SGLT2抑制劑。另外，一般的酮酸中毒都是在高血糖的情況下發生，然而與SGLT2抑制劑相關的酮酸中毒，卻可能在血糖相對正常（血糖值小於200毫克/分升）的狀況下出現。因此，當服用SGLT2抑制劑的病友出現喘、腹痛、噁心、嘔吐或呼吸有水果味等酮酸中毒的臨床症狀時，一定要盡速就醫，不能因為血糖不高，而忽略或延誤了治療。

GLP-1RA

藥理機轉
當食物進入腸道後，會刺激腸道細胞分泌一群統稱為「腸泌素」的荷爾蒙。而腸泌素的主要作用，是能促進胰臟分泌胰島素，並抑制升糖素的產生，藉此將餐後血糖維持在恆定的生理範圍內。然而，糖尿病友的腸泌素作用往往是不足的，這也就是為什麼糖尿病初期容易出現飯後高血糖的原因之一。在腸泌素中，有一種重要的成分，稱為第一型類升糖素胜肽（Glucagon-like peptide-1；簡稱GLP-1）。藉由注射GLP-1的受體致效劑（即GLP-1RA，或可理解為腸泌素的類似物），可以彌補糖尿病友不足的腸泌素功能，以利血糖的控制。常見的GLP-1RA包括Liraglutide（例如：胰妥善TM）、Semaglutide（例如：胰妥讚TM[針劑]、瑞倍適TM[口服]）以及Dulaglutide（例如：易週糖TM）。

藥物特性及其對心血管的保護效果
GLP-1RA除了能促進胰島素的釋出，以及抑制升糖素的分泌外，還能延緩胃的排空，並且具有抑制食慾、減少飢餓、增加飽足感的功用。因此，GLP1-RA不只能顯著地降低血糖，還具有很好的減重效果。在心血管保護方面，Liraglutide（胰妥善）能顯著降低糖尿病友發生重大不良心血管事件以及因心血管疾病死亡的風險，並能顯著降低總死亡率；針劑型Semaglutide（胰妥讚）能顯著降低糖尿病友發生重大不良心血管事件以及缺血性腦中風的風險；口服型Semaglutide（瑞倍適）能顯著降低糖尿病友因心血管疾病死亡的風險，並能顯著降低總死亡率；Dulaglutide（易週糖）能顯著降低糖尿病友發生重大不良心血管事件以及缺血性腦中風的風險。

用藥注意事項
• 針劑注射：GLP-1RA大多屬於針劑藥物（目前僅Semaglutide有口服劑型），雖然操作簡單，但仍需病友熟練注射的技巧及流程。
• 腸胃不適：使用GLP-1RA最常見的副作用就是噁心、嘔吐及腹瀉等腸胃道症狀。這些腸胃不適的副作用大多是暫時的，因此糖尿病友在使用GLP-1RA期間若出現上述情形，可以試著減少餐點的份量、避免過度進食、也需避免攝取油膩及辛辣的食物；先藉由餐食的調整，來度過身體需要適應藥物的期間；而醫師開立此藥時，宜從低劑量起始；需要增加劑量時，也應該緩慢調整並小心監測。
• 甲狀腺髓質癌的風險：從動物實驗中發現，GLP-1RA會引起大鼠的甲狀腺髓質癌，但是在人類身上尚未有明確致癌的證據。不過考慮到糖尿病是一種慢性病，糖尿病友使用GLP-1RA的時間可能會很長，在長期使用GLP-1RA的情況下是否會導致甲狀腺腫瘤產生，目前還需要更長時間的研究。因此，目前仍將具有甲狀腺髓質癌家族史、以及本身患有第二型多發性內分泌腫瘤列為GLP-1RA的使用禁忌症。

與醫師討論選擇適合用藥
根據現行的糖尿病治療指引，對於具有心血管疾病高風險、或已經罹患心血管疾病的糖尿病友，我們應該優先選擇具有良好心血管保護實證的SGLT2抑制劑（排糖藥）或GLP-1RA（腸泌素類似物）做為血糖用藥。兩種藥物的特點與比較，整理如表一所示。
糖尿病友們如對於SGLT2抑制劑或GLP-1RA有任何問題，歡迎隨時和醫師討論；並在充分了解藥物的特點、好處及注意事項後，和醫師共同決定最適合自己的用藥。只要能按時服藥、健康飲食、保持良好的生活型態，相信所有的糖尿病友們都能穩定控糖、遠離糖尿病的心血管危害。

註：「重大不良心血管事件」是將「心肌梗塞」、「缺血性腦中風」以及「因心血管疾病死亡」三者合併的綜合性指標，常用於評估藥物對心血管系統的影響。

參考資料：
潘文涵（民109）。衛生福利部國民健康署委託研究計劃：國民營養健康狀況變遷調查（民國106-109年）成果報告。臺北市：衛生福利部國民健康署。
社團法人中華民國糖尿病衛教學會（2019）。臺灣糖尿病年鑑2019第2型糖尿病。臺北市：社團法人中華民國糖尿病衛教學會。
ElSayed NA, Aleppo G, Aroda VR, et al., American Diabetes Association. 9. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: Standards of Care in Diabetes—2023. Diabetes Care 2023;46(Suppl. 1):S140–S157
ElSayed NA, Aleppo G, Aroda VR, et al., American Diabetes Association. 10. Cardiovascular disease and risk management: Standards of Care in Diabetes—2023. Diabetes Care 2023;46(Suppl. 1):S158–S190
社團法人中華民國糖尿病學會（2022）。2022第2型糖尿病臨床照護指引。臺北市：社團法人中華民國糖尿病學會。

＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝

溫振宇醫師

• 現職
  • 臺大醫院雲林分院內科部主治醫師
• 學歷
  • 高雄醫學大學醫學士
  • 臺灣大學醫學院微生物學研究所碩士
• 經歷
  • 臺大醫院內科部住院醫師
  • 臺大醫院內科部新陳代謝內分泌科總醫師
• 專長
  • 內分泌疾病：包含腦垂體、甲狀腺、副甲狀腺、腎上腺及性腺等內分泌功能異常之相關疾病。
    新陳代謝疾病：包含糖尿病、高血壓、高血脂、代謝症候群及肥胖等新陳代謝異常之相關疾病。