撰文／內科部血液腫瘤科 姚啟元醫師
案例描述
林先生，72 歲，過去有高血壓與高血脂病史，且每日吸一包菸，持續約20年，不過已於5年前成功戒菸。近半年來，林先生逐漸出現活動後呼吸喘與下肢水腫，至本院就診後，心臟超音波顯示左心室擴大且收縮功能不良（左心室收縮分率32%），冠狀動脈檢查未發現明顯阻塞，診斷為射出分率降低型心臟衰竭。常規血液檢查未見明顯血液疾病之表現（貧血或其他種類之血球數量異常）；進一步透過周邊血液次世代定序 （Next Generation Sequencing, NGS）分析，意外發現其血球帶有TET2基因變異（俗稱：突變），其等位基因頻率為12%，符合「單株造血（Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential, CHIP）」的定義。此一基因檢測報告結果顯示：林先生的心臟衰竭，除了傳統危險因子外，可能與一種潛在的造血系統異常及系統性慢性發炎狀態有關。
何謂單株造血？
單株造血是一種在近十年內被重新定義的生物醫學現象。它是指在沒有明確血液疾病，或甚至是血液惡性腫瘤的情況下，於周邊血中偵測到來自造血細胞的體細胞基因變異，且變異比例達一定門檻（通常定義為變異等位基因頻率≥2%）。這些帶有突變的造血細胞，有機會在體內逐漸擴增，形成所謂的「單株造血」現象。隨著年齡增加，這種現象相當常見，60歲以上族群約有一成、80歲以上甚至可達三成。最常見的變異基因包括DNMT3A、TET2與ASXL1，此外亦可見於JAK2、TP53或剪接體等相關之基因。
單株造血長期有可能演變為血液疾病
雖然單株造血本身並非癌症，但其臨床重要性已逐漸受到重視。研究顯示，單株造血與日後發展為骨髓系腫瘤，如：骨髓化生不良症候群（Myelodysplastic Syndrome, MDS）、骨髓增生性疾病（Myeloproliferative Neoplasm, MPN）或急性骨髓性白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）的風險增加相關，年發生率約為0.5～1%。然而，並非所有單株造血個案風險皆為相同。近年提出的Clonal Hematopoiesis Risk Score（CHRS）風險評分即整合多項因素，包括變異基因種類、數量、等位基因頻率大小，以及是否出現血球異常等，用以區分低、中、高風險族群。低風險族群的長期轉變成骨髓系腫瘤之機率極低（10年累積發生率約為0.7%），而高風險族群則具有顯著較高的風險（10年累積發生率約為52%），因此帶有單株造血的民眾，建議須在血液科門診長期追蹤。
單株造血為心血管疾病之新興風險因子
醫學界近年來最重要的突破，在於單株造血被確認為一項新興且獨立的心血管危險因子。多項大型世代研究顯示，帶有單株造血之民眾，其冠狀動脈疾病、心肌梗塞、心臟衰竭與中風風險約增加1.5至2倍，影響程度甚至可與傳統危險因子，如高血壓、糖尿病、吸菸等相比。這一現象的核心機轉，與帶有基因變異造血細胞所引發的全身性慢性發炎反應有關。以TET2變異為例，帶有這些異常的單核球與巨噬細胞，會過度活化細胞內的NLRP3發炎體，進而增加IL-1β與IL-6等促進發炎之細胞激素的釋放，導致血管內皮功能受損、動脈粥狀硬化進展及斑塊不穩定。
此外，這類由單株造血所驅動的發炎反應，亦可能成為未來治療介入的重要標的。近年研究開始探討抑制發炎途徑（如IL-1相關路徑）是否可降低心血管事件風險，顯示單株造血不僅具預測價值，亦可能影響未來個人化治療策略的發展。
在臨床上，單株造血也被發現與多種心血管疾病有所聯結。在冠狀動脈疾病方面，單株造血（特別是TET2與JAK2變異）與動脈鈣化程度及心肌梗塞風險高度相關。心衰竭方面，目前研究顯示：單株造血不僅增加發生風險，亦與預後惡化相關；動物實驗更發現，TET2缺失的造血細胞會加劇心肌纖維化與心臟功能受損現象。至於主動脈瓣狹窄，近年國外與臺大醫院的新證據亦指出，單株造血相關的慢性發炎會促進瓣膜鈣化、不良心室重塑、舒張功能異常，而使整體疾病進展加速。
總結
總體而言，單株造血是一種隨年齡增加而愈加常見的異常造血現象。過去被視為良性變化，但近年研究顯示，它不僅是骨髓系腫瘤的前驅狀態，更是一項重要的心血管疾病風險因子。臨床上，對單株造血病人建議進行長期血液學追蹤，包括定期監測血球數量與臨床狀態，並依CHRS風險分層決定追蹤頻率；對高風險個案，則可考慮轉介血液專科進一步評估。
由於單株造血橫跨血液學與心血管醫學，其診療正逐漸朝跨專科整合發展，透過精準醫學模式整合基因資訊、臨床表現與風險評估，能提供更具個人化的照護策略。未來，隨著研究持續深入，單株造血有望被納入心血管疾病風險評估體系，並發展出更具針對性的介入措施，真正實現從「疾病治療」到「精準預防」的醫療新時代。
臨床對策
回到林先生的案例。
其心臟衰竭並無明顯缺血性病因，但發現有合併 TET2 基因變異之單株造血，顯示其致病機轉可能部分來自慢性發炎與心肌結構改變。治療上，除依照當前標準心臟衰竭治療指引，使用β阻斷劑、血管張力素系統抑制劑、礦物皮質素受體拮抗劑與SGLT2抑制劑外，更須積極控制血壓、血脂等代謝狀態，以降低整體心血管風險。此外，考量單株造血引發之發炎反應，新穎的抗發炎治療已逐漸受到醫界關注。例如：秋水仙素已在多項臨床試驗中證實可降低動脈粥狀硬化相關事件，而標靶類藥物IL-1β抑制劑亦顯示對高發炎族群具潛在益處。雖然目前國內外尚無專門針對單株造血在心血管疾病病人之治療指引，但上述治療與追蹤策略已在特定族群中發現具有改善預後之價值。
姚啟元 醫師